ROUSSELOT : Pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, disons maintenant, ils sont tous, quasiment sans exception, traités par le Glivec de première intention. On a des critères relativement stricts de surveillance de traitement et surtout d’évaluation de son efficacité, on souhaite que les patients soient en réponse hématologique à trois mois, qu’ils obtiennent une réponse cytogénétique, c’est-à-dire disparition de la majorité des cellules anormales de la moelle à un an de traitement.

PRÉSENTATEUR : Il arrive que certains patients ne parviennent pas à  ces résultats. Parfois, c’est parce que le médicament n’est pas pris à la dose prescrite.

TULLIEZ : Il existe des patients qui ont une résistance apparente, une rechute apparente, du fait qu’ils ont arrêté d’eux-mêmes ou réduit d’eux-mêmes le traitement. Soit parce qu’ils ne supportaient pas bien les effets secondaires, soit parce que malheureusement, ce qui est le cas parfois, le médecin a dit au patient : “Vous avez une numération normale, vous avez des effets secondaires, réduisez le traitement, ne vous inquiétez pas…“
sans prendre l’avis de l’hématologiste.

PRÉSENTATEUR : Une mauvaise réponse au traitement peut s’expliquer par un phénomène de résistance au médicament. On distingue alors deux types de résistance.

ROUSSELOT : …il faut absolument dissocier deux types de situations, d’une part ce qu’on appelle les résistances primaires des patients qui vont être exposés au médicament et qui à aucun moment ne vont remplir les critères de réponse, et puis d’autre part les résistances secondaires, ce sont des patients qui ont été exposés au médicament et qui vont remplir les critères de réponse au cours de leur suivi, et qui, à un moment donné, vont perdre cette réponse, qu’elle soit hématologique, cytogénétique ou moléculaire.

PRÉSENTATEUR : La résistance primaire est encore difficile à expliquer pour les chercheurs. Les mécanismes de résistance secondaire sont en général liés à l’action du Glivec au sein de la cellule leucémique. La molécule de Glivec se fixe sur une protéine aberrante appelée BCR-ABL ou BCR-Abelson, à l’origine de la maladie, et bloque son action. Mais cette protéine peut se multiplier ou modifier sa structure.

TULLIEZ : Ces résistances secondaires sont dues soit à une prolifération plus importante des cellules, et donc à une augmentation de la quantité du transcrit BCR-ABL, ce qui incite éventuellement, en ce cas, à augmenter la quantité de Glivec donnée aux patients pour essayer de bloquer cette molécule BCR-ABL, soit elle est due à une mutation de la molécule BCR-ABL. C’est-à-dire que la molécule BCR-ABL a modifié sa constitution, a remplacé un acide aminé  par un autre, empêchant donc la molécule de Glivec de rentrer et donc permettant de faire repartir le cycle cellulaire et la prolifération.

PRÉSENTATEUR : Plus d’une trentaine de mutations différentes ont été répertoriées. Ces mutations tendent à s’intensifier au fur et à mesure de l’avancée de la maladie.
Heureusement, les options de traitement en cas de résistance au Glivec sont nombreuses.

ROUSSELOT : La première chose à laquelle on peut penser est si le patient a la bonne dose de Glivec et on peut avoir comme première option déjà d’augmenter la posologie du médicament, sachant que la dose standard étant de 400mg par 24h, il y a possibilité d’augmenter la posologie à 600mg par 24h, voire 800mg par 24h. Quand on fait ça, on se rend compte qu’à peu près un patient sur deux va retrouver une sensibilité au traitement. Le problème c’est que les doses plus fortes ne sont pas toujours bien tolérées dans la durée.

PRÉSENTATEUR : Les patients peuvent également se voir proposer une nouvelle génération de médicaments de la même famille que Glivec.

ROUSSELOT : La deuxième possibilité que l’on a, c’est de changer de médicaments et de proposer au patient un traitement par un autre inhibiteur de BCR-Abelson, que l’on appelle des inhibiteurs de deuxième génération, et qui ont été développés et conçus de sorte que ces inhibiteurs soient les moins sensibles possibles, voire insensibles, au mécanisme de résistance que développe la cellule contre le Glivec et en particulier, insensibles aux mutations de résistance au Glivec.

PRÉSENTATEUR : Deux inhibiteurs de deuxième génération sont actuellement développés, le dasatinib et le nilotinib. Leur disponibilité sur ordonnance ou en essai clinique, varie selon les pays.

MALOISEL : Dasatinib est un médicament actif sur les trois phases de la maladie, phase chronique, phase accélérée et phase blastique. Ce médicament est actif, même en présence de mutations sur le domaine BCR-ABL, il entraîne, en phase chronique, une réponse hématologique de l’ordre de 70 à 80 % avec des réponses cytogénétiques dans pratiquement 50 % des cas, ce qui est un résultat très satisfaisant pour des patients qui sont en rechute ou réfractaires à l’imatinib.

ROUSSELOT : Le nilotinib donne des résultats qui sont comparables en termes d’efficacité au dasatinib avec la mutation d’un gros tiers des patients qui vont répondre à ce traitement en échec de Glivec.

PRÉSENTATEUR : Il existe toutefois une mutation pour laquelle aucune de ces drogues n’est efficace, la mutation T315I.

GARBEMBAS : Cette mutation est la plus fréquente parmi les différentes mutations. Il y a à peu près 35 mutations aujourd’hui, mises en évidence. Et celle-ci serait au moins de 20 %, au sein des différentes mutations. Donc c’est quelque part une catastrophe lorsqu’elle apparaît, et on sait que n’importe quelle molécule, actuellement en voie de développement n’est efficace.

MALOISEL : Alors, la mutation 315, je dirais que pour ceux qui s’intéressent aux mécanismes de résistance, c’est, je dirais, c’est la quête du Graal, aujourd’hui, on est en train de savoir ce qui peut marcher sur cette mutation 315 qui entraîne une résistance à toutes les molécules qu’on connaît actuellement.

PRÉSENTATEUR : Une des stratégies à l’heure actuelle pour un patient porteur de la mutation 315 est de reconsidérer une greffe de moelle osseuse. Mais la procédure comporte des risques et nécessite un donneur de moelle compatible.

ROUSSELOT : … pour ces patients-là il faut reconsidérer les options thérapeutiques qui avaient été écartées de première intention et qui peuvent tout à fait être réévaluées en deuxième intention. Et parmi ces options thérapeutiques, il y a la greffe de moelle osseuse.

PRÉSENTATEUR : Et les chercheurs explorent sans cesse d’autres pistes prometteuses comme de nouveaux médicaments, des vaccins ou des associations de médicaments existants.

MALOISEL : Je crois qu’on va rentrer dans une phase où on va parler vraiment de maladie chronique, c’est-à-dire que les armes thérapeutiques à notre disposition vont nous permettre de juguler cette maladie sur des longues durées. C’est-à-dire que j’envisage, comme ça, l’avenir par des techniques de traitement par séquentielle avec les différentes molécules ou des combinaisons qui vont permettre, à chaque fois que la maladie va faire mine de développer une résistance, de modifier le traitement ce qui permet de contrôler la maladie de façon prolongée et de permettre aux gens de vivre normalement.